了解遗传风险：安吉尔曼综合征与计划生育

安吉尔曼综合征（AS）是一种罕见且复杂的遗传性疾病，会影响神经系统，导致严重的发育迟缓、智力障碍、严重的言语障碍、运动和平衡问题（共济失调），还经常伴有癫痫发作。患有AS的人通常也有独特的行为特征，表现为快乐举止、频繁大笑和易兴奋。

孩子被诊断出患有AS，对家庭来说是一个充满挑战且令人揪心的经历。在照顾AS患儿的过程中，家庭往往会对未来产生疑问，比如是否要再生其他孩子。了解安吉尔曼综合征的遗传基础以及相关风险，是有生育计划的家庭至关重要的一步。这时候，遗传咨询和计划生育就成了非常宝贵的资源。

安吉尔曼综合征的病因是什么？

安吉尔曼综合征主要是由15号染色体上一个名为 UBE3A 的基因功能丧失引起的。具体来说，这个基因的母系拷贝对大脑特定区域的正常功能至关重要。人类大多数基因都有两个拷贝，一个来自母亲，一个来自父亲。在大脑的某些区域，UBE3A 基因只有从母亲那里继承的拷贝是活跃的，父系拷贝通常是沉默的。如果母系拷贝缺失或功能异常，就可能导致AS。

根据医学文献，有四种主要的遗传机制可能导致15q11 - q13区域的母系 UBE3A 基因功能丧失：

1. 母系缺失：这是最常见的原因，约占病例的70 - 75%。母系15号染色体上包含 UBE3A 基因的一段区域缺失了。
2. 父系单亲二体（UPD）：约3 - 7%的病例中，患者从父亲那里继承了两条15号染色体，而没有从母亲那里继承。由于父系的 UBE3A 拷贝是沉默的，所以没有活跃的拷贝。
3. 印记缺陷：约2 - 4%的病例会出现这种情况。两条染色体上都存在 UBE3A 基因，但由于“印记”过程（一种化学标记，用于指示基因是活跃还是沉默）出错，母系拷贝被异常沉默。
4. UBE3A基因突变：约11%的病例中，母系 UBE3A 基因发生了特定的变化（突变），导致其无法正常工作。

在大约10%有典型AS特征的患者中，目前的检测方法还无法确定其潜在的遗传病因。

研究表明，特定的遗传机制有时会影响症状的严重程度和表现，这一概念被称为基因型 - 表型相关性。例如，与其他遗传类型相比，母系缺失的患者可能面临更严重的发育和认知挑战，白化病、共济失调和某些孤独症特征等症状的发生率也更高。

遗传咨询：了解您家庭的风险

遗传咨询是一个帮助个人和家庭理解并适应遗传因素对疾病影响的过程，涉及医学、心理和家庭层面。对于受安吉尔曼综合征影响的家庭来说，遗传咨询对于确定患者AS的具体病因，以及了解未来生育中该病再次发生的可能性（复发风险）至关重要。

遗传咨询师会查看家族病史和患者的医疗信息。然后对AS患者进行专门的基因检测，以确定具体的分子机制。这种检测通常包括：

• 甲基化分析：该测试检查15q11.2 - q13区域的印记状态。它可以检测出缺失、单亲二体和印记缺陷，能识别出约80%的AS患者。
• UBE3A序列分析：如果甲基化测试结果正常，这项测试会寻找 UBE3A 基因内的特定突变，能额外识别出约11%的病例。

确定患病孩子的确切遗传病因，是准确评估复发风险的关键第一步。

解读复发风险

安吉尔曼综合征的复发风险因患病孩子潜在的遗传机制，以及父母的基因状况而有很大差异。

• 最常见情况：新发基因突变：在大多数家庭中，安吉尔曼综合征是“单发”病例，即只有一名家庭成员患病，导致AS的基因变化是在孩子身上自发产生的（“新发”突变）。如果基因检测显示是典型的新发大片段缺失或父系单亲二体，且不是由父母的染色体重排引起的，那么再生一个AS患儿的风险非常低，一般认为低于1%。这是因为这种基因事件是在患病孩子身上一次性发生的。
• 高风险情况：在少数家庭中，导致AS的基因变化是从父母那里遗传来的。这种情况可能发生在以下几种情况中：
  • 遗传性印记缺陷：如果母亲在15号染色体的印记控制区域携带特定的基因变化（如微缺失或点突变），她可能会将其遗传给孩子。虽然母亲本人不受影响，但这种变化可能会干扰孩子生殖细胞中的印记过程，导致传递一条会引发AS的15号染色体的风险很高（可能高达50%）。
  • 遗传性 UBE3A 基因突变：如果母亲的 UBE3A 基因发生了突变，她可能不受影响或只有非常轻微的症状（因为在大脑相关区域父系拷贝是沉默的）。然而，她有50%的几率将这个突变的 UBE3A 基因传给每个孩子。如果孩子继承了突变的母系拷贝，就会患上AS。
  • 父母染色体重排：极少数情况下，父母可能携带涉及15q11.2 - q13区域的平衡染色体重排（如易位或倒位）。虽然父母因为遗传物质平衡而健康，但这种重排可能导致孩子的基因组成不平衡，导致关键区域的缺失或单亲二体，从而引发AS。这些情况下的复发风险取决于具体的重排情况，需要对父母的染色体进行检测。

因此，可靠的复发风险评估不仅需要确定孩子的遗传机制，还需要通过血液检测确认父母的基因状况。这在印记缺陷或 UBE3A 基因突变的情况下尤为重要，因为母亲可能是携带者。

计划生育和生育选择

了解具体的复发风险，能让家庭在考虑未来生育时更有底气做决策。根据这些信息，家庭可以与遗传咨询师和医疗团队讨论各种生育选择。

对于已知复发风险较高的家庭（例如，由于遗传性 UBE3A 基因突变或印记缺陷），选择可能包括：

• 产前检测：一旦确定了患病孩子导致AS的特定基因变化，就可以对孕期进行同样的检测。这种检测通常通过绒毛膜取样（CVS）或羊膜穿刺术等侵入性程序进行，这些程序可以获取胎儿细胞进行基因分析。可以对15q11.2 - q13区域内所有已知导致AS的分子遗传变化进行产前检测。
• 胚胎植入前遗传学检测（PGT）：正在接受体外受精（IVF）的家庭可以选择这种方法。在实验室中培育的胚胎可以在植入子宫前进行特定基因变化的检测。只有被发现没有导致AS的基因变化的胚胎才会被移植，这大大降低了再生一个AS患儿的风险。

对于复发风险非常低的家庭（例如，新发缺失或单亲二体且父母没有染色体重排），也可以考虑这些选择，但紧迫性和预期效益可能不同。

准确诊断的重要性

值得注意的是，遗传咨询还会考虑诊断不确定性的可能性。有些疾病的症状可能与安吉尔曼综合征相似。在提供明确的复发风险信息和讨论计划生育选择之前，通过全面的基因检测确保准确诊断至关重要。

总结

与安吉尔曼综合征共处面临着诸多复杂情况，对于有生育计划的家庭来说，了解遗传风险是关键的一环。虽然AS通常是自发发生的，复发风险较低，但某些遗传病因可能会使风险显著升高。对患者进行全面的基因检测，必要时对父母进行检测，是准确进行遗传咨询的基础。这些信息能让家庭了解自身的具体情况，探索合适的生育选择，包括产前或胚胎植入前遗传学检测，从而为未来做出明智的决策。

强烈建议家庭寻求遗传咨询，与安吉尔曼综合征等罕见遗传病专家讨论个人情况，并获得个性化的指导。

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