安格曼综合征的诊断：家长须知

得知孩子的诊断结果是一个关键时刻，往往会让人满是疑问、充满不确定。如果诊断结果是像安格曼综合征（AS）这样的罕见遗传病，了解诊断过程可能会让人不知所措。本文旨在指导家长、护理人员和家属了解安格曼综合征的诊断方式，解释诊断步骤以及基因检测在确诊中的重要性。

安格曼综合征是一种复杂的神经发育障碍疾病。其特征性表现通常在儿童早期，一般是一岁以后开始显现。这些特征包括重度发育迟缓、严重的语言障碍（常常很少说话或完全不会说话）、运动和平衡问题（共济失调），以及独特的行为模式，患者通常情绪愉悦、爱笑，还会时不时发出笑声。很多安格曼综合征患者也会有癫痫发作和睡眠障碍的问题。

安格曼综合征的诊断通常始于家长或医护人员注意到孩子的这些发育差异。儿科医生以及神经科医生、遗传学家等专科医生在诊断过程中起着关键作用。他们会观察孩子的发育情况、病史和独特特征。虽然临床症状是重要的诊断线索，但确诊还得依靠基因检测。

安格曼综合征的基因基础

本质上，安格曼综合征是一种遗传病。它是由母源 UBE3A 基因功能缺失引起的。该基因位于第 15 号染色体上。在大多数细胞中，我们每个基因都有两个拷贝，一个来自母亲，一个来自父亲。然而，对于 UBE3A 等某些基因，在大脑的某些区域，只有特定亲本来源的拷贝才会发挥作用。在神经元中，UBE3A 基因的母源拷贝是活跃的，而父源拷贝通常是沉默或不活跃的。当母源 UBE3A 基因不能正常工作时，就会引发安格曼综合征。

研究发现，导致母源 UBE3A 基因功能缺失主要有以下四种基因机制：

母源染色体缺失：这是最常见的病因，指的是母源第 15 号染色体上的一小段（具体是 15q11 - q13 区域）缺失，其中就包括 UBE3A 基因。研究表明，这种缺失有时可能与更严重的症状相关，可能是因为同时缺失了附近的其他基因。
父源单亲二体（UPD）：在这种情况下，两条第 15 号染色体都来自父亲，没有来自母亲的。由于父源 UBE3A 拷贝通常是沉默的，因此没有活跃的 UBE3A 基因。
印记缺陷：这是一种罕见的病因，母源第 15 号染色体虽然存在，但基因“印记”（一种决定哪个拷贝活跃的化学标记）出现错误，导致母源 UBE3A 基因像父源拷贝一样被沉默。
UBE3A 基因突变：母源 UBE3A 基因本身发生了变化或突变，使其无法正常发挥功能。

基因检测如何确诊

由于安格曼综合征的临床症状可能与其他疾病有重叠，因此基因检测对于准确诊断至关重要。这些检测旨在寻找第 15 号染色体上影响 UBE3A 基因的特定变化。

最常见的检测方法是循序渐进的：

甲基化分析：这通常是第一项检测。它会检测第 15 号染色体的“印记”模式。这项检测非常有效，因为它可以检测出三种最常见的病因：母源染色体缺失、父源单亲二体和印记缺陷。这三种机制加起来约占安格曼综合征病例的 80%。如果甲基化模式正常，基本可以排除这三种病因。
UBE3A 序列分析：如果甲基化分析结果正常，但孩子仍有明显的安格曼综合征临床症状，通常会进行这项检测。它直接检测母源 UBE3A 基因的 DNA 序列，以发现任何导致其功能异常的小突变或变化。这项检测可以再确诊约 11% 的安格曼综合征患者。

综合来看，甲基化分析和 UBE3A 序列分析可以为约 90% 临床上疑似安格曼综合征的患者找到基因病因。

需要知道的是，约 10% 有典型安格曼综合征症状的患者，目前的检测方法还无法确定其具体的基因机制。相关研究仍在继续，以探寻其他可能的病因。

基因诊断为何重要

通过基因检测确诊安格曼综合征非常重要，原因如下：

消除不确定性：它能给出明确的答案，结束漫长而煎熬的诊断过程。
指导治疗：虽然目前尚无治愈方法，但明确诊断后，家属和医疗团队就能针对性地选择治疗方法和干预措施，来控制癫痫发作、运动障碍和沟通困难等症状。例如，该领域的研究强调，控制癫痫是很多安格曼综合征患者的主要治疗目标。
提供预后信息：虽然个体情况有所不同，但了解具体的基因机制有时可以帮助判断症状的严重程度或特定特征，相关的基因型 - 表型相关性研究也证实了这一点。
便于遗传咨询：确定基因病因对于了解安格曼综合征在家族中的复发风险以及讨论生育计划至关重要。
助力家庭互助：确诊后，患者家庭可以与安格曼综合征专项支持组织、相关资源以及有相似经历的其他家庭取得联系。

开启后续征程

得知孩子患有安格曼综合征，家长可能会百感交集。有各种情绪都是正常的。与有安格曼综合征诊疗经验的遗传咨询师、患者权益组织和医学专家交流，可以获得宝贵的支持、信息和指导，帮助家长为孩子和家庭规划后续的护理和支持方案。

诊断过程始于临床观察，再通过甲基化分析和 UBE3A 测序等精密的基因检测来确诊，这是整个过程中的关键一步。虽然基因机制很复杂，但了解诊断方法能让家属在应对安格曼综合征时更有底气。持续的研究正在不断加深我们对安格曼综合征的理解，也有望在未来开发出针对基因根源的治疗方法。

References

Buiting, K., Williams, C., & Horsthemke, B. (2016). Angelman syndrome - insights into a rare neurogenetic disorder. Nature Reviews Neurology, 12(10), 584–593.

Dagli, A. I., Mathews, J., & Williams, C. A. (1993). Angelman Syndrome. In M. P. Adam, L. G. Ardinger, R. A. Pagon, S. E. Wallace, L. J. H. Bean, K. Stephens, & A. Amemiya (Eds.), GeneReviews®. University of Washington, Seattle.

Li, J., Shen, Z., Liu, Y., Yan, Z., Liu, Y., Lin, X., Tang, J., Lv, R., Geng, G., Xiong, Z.-Q., Zhou, C., & Yang, H. (2023). A high-fidelity RNA-targeting Cas13 restores paternal Ube3a expression and improves motor functions in Angelman syndrome mice. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 31, 365–378.

Samanta, D. (2021). Epilepsy in Angelman syndrome: A scoping review. Developmental Medicine & Child Neurology, 63(12), 1379–1389.

Yang, L., Shu, X., Mao, S., Wang, Y., Du, X., & Zou, C. (2021). Genotype-Phenotype Correlations in Angelman Syndrome. Frontiers in Neurology, 12.

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