曙光在望：肌萎缩侧索硬化的新型疾病修正疗法

肌萎缩侧索硬化（ALS），也叫运动神经元病，是一种棘手的进行性疾病，会影响大脑和脊髓中的神经细胞（哈迪曼等人，2017年）。这些被称为运动神经元的神经细胞，控制着随意肌。随着运动神经元的退化，肌肉会逐渐无力，导致说话、吞咽、呼吸和行动困难。

多年来，肌萎缩侧索硬化的治疗选择十分有限。不过，经过不懈研究，现在终于看到了新希望。虽然我们仍未找到治愈方法，但科学家们在研发能减缓疾病进展的疗法上取得了进展。这些疗法被称为疾病修正疗法。

什么是疾病修正疗法？

与仅能缓解症状（如肌肉痉挛或睡眠障碍）的治疗方法不同，疾病修正疗法旨在对引发疾病的潜在机制产生影响。对于肌萎缩侧索硬化来说，这意味着试图保护运动神经元或减缓其退化。这些疗法虽不能完全阻止疾病发展，但有可能延长患者生命，或减缓功能丧失，为患者争取宝贵时间，并提高生活质量。

目前获批的肌萎缩侧索硬化疾病修正疗法

截至2023年末和2024年初，美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构以及其他国家批准了几种疾病修正疗法（采普莱夫等人，2023年；江等人，2022年；伊曾伯格，2023年）。其中包括：

• 利鲁唑（商品名包括力如太、替鲁特、艾斯凡）
• 依达拉奉（商品名包括瑞必乐、瑞必乐口服混悬剂）
• 苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸（商品名瑞立沃，原称AMX0035）
• 托夫生（商品名卡索迪，专门用于治疗携带SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化）

下面我们来详细了解一下这些疗法。

利鲁唑

利鲁唑是几十年前首个获批用于治疗肌萎缩侧索硬化的药物。

• 作用机制：一般认为，它通过减少大脑和脊髓中的化学信使——过量谷氨酸对运动神经元造成的损伤来发挥作用（贾斯瓦尔，2019年）。
• 研究结果：研究表明，利鲁唑能适度延长患者生命。人口研究显示，其可带来6 - 19个月的生存获益，而临床试验表明，它能将患者的中位生存期延长约2 - 3个月，并使患者存活一年的概率提高约9%（米勒等人，2012年；支持信息）。获益情况可能受症状发病部位（如肢体发病与延髓发病），以及开始治疗与确诊时间的关系等因素影响（法韦罗等人，2017年）。
• 给药方式：利鲁唑通常以药丸或液体混悬剂的形式口服。
• 副作用：常见副作用包括肝酶升高、头晕和胃肠道问题。定期监测肝功能很重要。

利鲁唑虽疗效有限，但意义重大，仍是许多肌萎缩侧索硬化患者的标准治疗药物之一。

依达拉奉（瑞必乐、瑞必乐口服混悬剂）

依达拉奉是一种较新的疗法，2015年在一些地区首次获批，2017年在美国获批。

• 作用机制：依达拉奉是一种强效抗氧化剂。人们认为它能减少氧化应激，这是一个会损害包括运动神经元在内的细胞的过程。它可能还在预防一种称为铁死亡的细胞死亡中发挥作用（贾斯瓦尔，2019年；斯帕西奇等人，2020年）。
• 研究结果：临床试验表明，依达拉奉能减缓某些患者的身体功能衰退（通过肌萎缩侧索硬化功能评定量表修订版，即ALSFRS - R评分来衡量），尤其是疾病早期的患者（贾斯瓦尔，2019年；约翰逊等人，2022年）。然而，2022年发表的一项大型真实世界研究发现，与仅使用标准疗法相比，它并没有显著的疾病修正益处（维策尔等人，2022年）。
• 给药方式：依达拉奉最初仅以静脉输注的形式提供，在数周内按治疗周期给药。最近，口服混悬剂（瑞必乐口服混悬剂）已上市，提供了更便捷的选择（伊曾伯格，2023年）。
• 副作用：潜在副作用包括瘀伤、步态不稳、头痛和过敏反应。

依达拉奉代表了一种针对肌萎缩侧索硬化病理的不同治疗方法，对一些患者，尤其是早期开始治疗的患者，可能有益。

苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸（瑞立沃，AMX0035）

这种联合疗法于2022年在加拿大获批，并于2022年9月在美国加速获批。

• 作用机制：该药物原称AMX0035，由苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸两种化合物组成。它旨在针对内质网和线粒体中的应激信号，内质网和线粒体是细胞中参与能量产生和蛋白质处理的重要组成部分。通过减轻这些细胞成分的应激，它旨在保护运动神经元（支持信息；帕加诺尼等人，2020年）。
• 研究结果：一项涉及近期发病的肌萎缩侧索硬化患者的临床试验（CENTAUR）表明，与安慰剂相比，该药物在24周内减缓了通过ALSFRS - R评分衡量的功能衰退速度（帕加诺尼等人，2020年）。综合试验数据分析表明，使用该药物的患者生存期更长（约翰逊等人，2022年）。
• 给药方式：该药物以粉末形式口服，可与水混合，也可通过饲管给药。
• 副作用：最常见的副作用是胃肠道反应，如腹泻、腹痛和恶心。

瑞立沃为减缓功能衰退、延长生存期提供了另一种可能的选择，它针对的细胞途径与之前的疗法不同。

托夫生（卡索迪）

托夫生于2023年4月在美国加速获批，它是一项重大进展，因为它针对的是肌萎缩侧索硬化的特定遗传病因。

• 作用机制：托夫生是一种反义寡核苷酸。这意味着它旨在干扰细胞用于制造特定蛋白质的遗传指令。在这种情况下，托夫生会降低超氧化物歧化酶1（SOD1）蛋白质的含量，携带SOD1基因突变的人会产生过量或有缺陷形式的这种蛋白质（埃弗雷特和布切利，2024年）。
• 研究结果：虽然最初的3期试验在特定时间内未达到功能改善的主要终点，但它显示SOD1蛋白质水平和神经损伤标志物（神经丝轻链）显著降低。一项开放标签扩展研究的数据表明，更早开始使用托夫生可减缓功能和力量的衰退（埃弗雷特和布切利，2024年）。
• 适用人群：托夫生专门用于确诊携带SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化患者。必须进行基因检测以确定是否适用。
• 给药方式：由医疗专业人员通过鞘内注射（注入脊髓周围的液体中）给药。
• 副作用：常见副作用包括疼痛（包括背部疼痛）、疲乏、关节疼痛以及脊髓液中白细胞计数增加。

托夫生是肌萎缩侧索硬化个性化医疗的一个突破性进展，为特定遗传类型的疾病提供了靶向治疗。

患者家属应该了解什么

• 这些疗法带来希望，但并非治愈方法：树立现实的期望很重要。虽然这些药物可以减缓疾病进展，并有可能延长生命，但它们无法逆转已经造成的损伤，也不能完全阻止疾病发展。
• 综合治疗是关键：疾病修正疗法只是肌萎缩侧索硬化治疗的一部分。一个由神经科医生、物理治疗师、职业治疗师、言语语言病理学家、呼吸治疗师、营养师和社会工作者组成的综合治疗团队，对于管理症状和维持生活质量至关重要（哈迪曼等人，2017年；林奇，2023年）。针对痉挛、疼痛、吞咽困难或呼吸问题等症状的治疗也很关键。
• 与医生讨论治疗方案：选择合适的疗法取决于个人情况，包括疾病阶段、整体健康状况、潜在副作用以及特定的遗传因素（如托夫生）。你的神经科医生是讨论哪种治疗方案可能适合你或你所爱的人的最佳咨询对象。
• 研究仍在继续：肌萎缩侧索硬化的研究领域发展迅速。科学家们正在探索许多其他潜在疗法，针对各种被认为与肌萎缩侧索硬化相关的机制，包括基因疗法和其他新方法（阿马多和戴维森，2021年；林奇，2023年；江等人，2022年）。临床试验也在不断评估新的治疗方法。

未来之路

多种获批的疾病修正疗法的出现，代表着对抗肌萎缩侧索硬化取得的重大进展。虽然挑战依然存在，包括疾病的异质性以及对更有效治疗方法的需求，但对肌萎缩侧索硬化生物学的深入理解，以及像托夫生这样的靶向疗法的开发，都让我们有理由保持乐观。活跃的研究进展以及肌萎缩侧索硬化领域各界的努力，让我们期待未来会出现更有效的治疗方法。

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