多形性胶质母细胞瘤为何会发生：遗传风险及预防相关认知

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种棘手的疾病，它是成人中最常见且侵袭性最强的原发性脑肿瘤。对于面临GBM诊断的患者、护理人员和家属来说，了解其发病原因是一个很自然且重要的问题。虽然大多数多形性胶质母细胞瘤的确切病因尚不清楚，但研究已确定了某些会增加患病风险的因素。科学家们一直在努力揭示导致这种疾病的复杂遗传和环境影响，希望找到更好的治疗方法，并有可能在未来预防它。

什么是多形性胶质母细胞瘤？

多形性胶质母细胞瘤被归类为IV级星形细胞瘤，这是世界卫生组织（WHO）脑肿瘤分类中的最高级别。这意味着它是一种生长迅速且极具侵袭性的肿瘤。多形性胶质母细胞瘤被认为起源于大脑中的神经胶质干细胞或祖细胞（Le Rhun等人，2019年；Lee等人，2018年）。其特点包括生长迅速、侵入周围脑组织，以及在肿瘤内形成新的血管（Ahir等人，2020年）。

大多数多形性胶质母细胞瘤属于IDH野生型，这意味着它们在IDH1或IDH2基因中没有特定突变。这类肿瘤往往发生在老年人身上，也是最常见的类型。少数多形性胶质母细胞瘤是IDH突变型，通常由低级别神经胶质瘤（继发性多形性胶质母细胞瘤）发展而来，通常在年轻人中被诊断出，有时预后稍好（Parsons等人，2008年；Wirsching等人，2016年）。

已知的多形性胶质母细胞瘤风险因素

虽然大多数GBM病例的发生没有可识别的原因（散发病例），但某些因素一直与风险增加有关：

1. 暴露于电离辐射

这是脑肿瘤（包括多形性胶质母细胞瘤）最明确的环境风险因素（Ostrom等人，2019年；McNeill，2016年）。电离辐射是一种高能辐射，比如放射治疗中使用的那种。

• 医疗辐射：因治疗其他癌症而接受过头颈部放射治疗的人，尤其是在儿童时期接受治疗的，多年后患脑肿瘤的风险更高（Davis，2016年；Omuro和DeAngelis，2013年）。例如，Mark S. Pearce及其同事在2012年的一项研究表明，儿童时期CT扫描的辐射剂量与脑肿瘤风险呈正相关，尽管任何个体的绝对风险仍然很小。
• 其他来源：虽然职业性暴露于高水平辐射是一种理论上的风险，但一般受到严格监管。像手机或微波炉等日常辐射源，尚未被确凿证明与GBM风险有关（Omuro和DeAngelis，2013年）。

2. 罕见遗传综合征

某些罕见的遗传性疾病会显著增加一个人患各种癌症的易感性，包括像多形性胶质母细胞瘤这样的脑肿瘤（Smith等人，2024年；Omuro和DeAngelis，2013年）。这些综合征涉及在细胞生长控制或DNA修复中起作用的基因发生特定变化（突变）。例如：

• 1型神经纤维瘤病（NF1）：增加患各种肿瘤的风险，包括神经胶质瘤。
• 李-佛美尼综合征：与TP53基因的突变有关，增加患多种癌症的风险，包括脑肿瘤。
• Turcot综合征：一种与某些基因（如APC或错配修复基因）突变相关的疾病，会增加患结直肠息肉和特定脑肿瘤（包括GBM）的风险。
• 林奇综合征：也涉及错配修复基因的突变。虽然主要与结直肠癌和其他癌症有关，但包括Hyunhee Kim及其同事在2022年的研究在内，一些研究发现少数多形性胶质母细胞瘤存在错配修复缺陷，其中一些与林奇综合征有关。

重要的是要记住，这些综合征很罕见，绝大多数多形性胶质母细胞瘤患者并没有这些遗传疾病。

其他潜在风险因素呢？

患者和家属经常询问常见的环境因素或生活方式选择。根据目前的研究：

• 生活方式和环境因素：目前基本缺乏有力且一致的证据，证明多形性胶质母细胞瘤风险与饮食、吸烟、饮酒或职业接触化学物质等生活方式因素有关（Yoshikawa等人，2023年；Omuro和DeAngelis，2013年；McNeill，2016年）。Marcia Harumy Yoshikawa及其同事在2023年进行的一项系统回顾和荟萃分析，探究了BMI、酒精、磁场、糖尿病和使用非甾体抗炎药等因素。他们发现磁场或糖尿病与GBM没有显著联系。有趣的是，在他们的分析中，较高的BMI、饮酒和使用非甾体抗炎药显示出一种“保护”作用，但作者提醒，相关研究数量有限，这些发现应指导未来的研究，而不是立即作为行为建议。
• 感染或损伤：没有明确证据表明感染或头部受伤会导致多形性胶质母细胞瘤。
• 手机：大量研究并未发现使用手机与脑肿瘤风险增加之间有确凿联系（Omuro和DeAngelis，2013年）。

遗传学的复杂作用（超出综合征范畴）

即使在没有特定遗传综合征的人中，脑细胞DNA的变化也是多形性胶质母细胞瘤发展的根本原因。这些被称为体细胞突变，它们发生在人一生中的特定细胞中，不会遗传。

在过去二十年中，研究显著提高了我们对这些分子变化的理解。大规模研究已经确定了多形性胶质母细胞瘤肿瘤中常见的遗传改变模式，包括控制细胞生长、存活和分裂的基因和通路中的突变（Wirsching等人，2016年；Le Rhun等人，2019年）。经常发生改变的关键通路包括：

• 受体酪氨酸激酶（RTK）/RAS/PI3K信号通路：涉及EGFR、PDGFRA和NF1等基因。
• p53信号通路：涉及TP53基因。
• 视网膜母细胞瘤（RB）信号通路：涉及RB1基因。

特定的突变，如IDH1/2中的突变，定义了神经胶质瘤的不同分子亚型（Parsons等人，2008年；Wirsching等人，2016年）。在儿童多形性胶质母细胞瘤中，H3.3等组蛋白基因的突变尤为常见（Schwartzentruber等人，2012年）。

这些遗传变化会随着时间积累，扰乱正常细胞功能，导致不受控制的生长并形成肿瘤。肿瘤微环境，包括周围的非癌细胞和免疫细胞，在肿瘤生长和对治疗的抗性中也起着关键作用（Chen和Hambardzumyan，2018年；DeCordova等人，2020年）。

多形性胶质母细胞瘤可以预防吗？

鉴于目前对多形性胶质母细胞瘤风险因素的了解，对于绝大多数病例来说，一级预防（从一开始就防止肿瘤发生）非常困难。

• 对于患有罕见遗传综合征的个体，可能会建议进行遗传咨询和对某些癌症进行更多监测，但没有经过证实的具体措施可以预防这些个体发生GBM。
• 避免不必要地暴露于高剂量电离辐射，尤其是在儿童时期，这是一种谨慎的做法，尽管医学成像程序对于其他疾病的诊断和治疗往往必不可少。

由于大多数多形性胶质母细胞瘤是散发性的，没有明确的、可改变的病因，目前的研究通常集中在二级预防（防止治疗后复发），更广泛地说，是基于肿瘤的特定分子特征开发更有效的治疗方法。

正在进行的研究和未来方向

虽然预防多形性胶质母细胞瘤仍然具有挑战性，但全球正在进行密集的研究。科学家们正在探索许多途径，包括：

• 详细的遗传分析：了解遗传突变的复杂相互作用，以及它们如何驱动肿瘤生长（Parsons等人，2008年；Wang等人，2022年）。
• 靶向治疗：开发专门攻击具有某些遗传改变或对肿瘤存活至关重要的通路的细胞的药物，尽管将这些药物输送通过血脑屏障仍然是一个重大挑战（Le Rhun等人，2019年；van Tellingen等人，2015年）。
• 免疫疗法：利用患者自身免疫系统的力量来对抗肿瘤，这涉及了解复杂的肿瘤微环境（Chen和Hambardzumyan，2018年；DeCordova等人，2020年）。
• 解决治疗抗性：研究肿瘤对化疗（如替莫唑胺）和放疗产生抗性的机制，以及如何克服这些抗性（de Souza等人，2022年）。
• 了解肿瘤微环境：研究表明，放射治疗虽然有治疗作用，但会导致周围脑组织发生变化，这可能反而会促进肿瘤复发。针对这些变化是一个活跃的研究领域（Fletcher-Sananikone等人，2021年）。

结论

了解多形性胶质母细胞瘤的发病原因是一个活跃的研究领域。虽然大多数病例没有明确的、可预防的病因，但已知的风险因素包括大量暴露于电离辐射和某些罕见的遗传性综合征。生活方式和常见环境因素尚未得到确凿证实与之相关。

由于对大多数人来说，一级预防在很大程度上是不可能的，目前的工作重点是解开GBM复杂的遗传和分子驱动因素，了解肿瘤与其环境的相互作用，并开发更有效、有针对性的治疗方法，以改善治疗效果并防止复发。研究不断带来新的见解，为未来更好的治疗带来希望。

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